Cholinerge Synapse
Spalt zwischen Nerv und Muskel: "Die" cholinerge Synapse.
("die" steht für etliche Milliarden diesen chemischen Impulsübertragungs-Typs)
Wenn ich also von „elektrischer" Weiterleitung des Nervenimpulses (= neuromuskuläre Transmission) spreche, so ist das korrekt, aber nicht vollständig erklärt:
Nerv und Muskel berühren sich nicht direkt. Dazwischen befindet sich ein kleiner Spalt, die Synapse. Zur Weiterleitung des Impulses in der Synapse, hin zum Muskel, wird der elektrische Impuls in einen chemischen Prozess umgewandelt - der Muskel selbst erhält den Arbeitsimpuls nach Rückumwandlung als elektrischen Reiz. - Muskelarbeit bedeutet: Der Muskel zieht sich zusammen.
Der chemische "Bote" (der Botenstoff, die Transmittersubstanz) zwischen Nerv und Muskel ist bei diesen Synapsen das Acetylcholin (daher „cholinerge Synapse").
Damit Acetylcholin (ACh) am Nervenende - an der motorischen Endplatte - bereitgestellt werden kann, bedarf es funktionstüchtiger Calciumkanäle. Ohne Einstrom von Calcium (-Ionenpäckchen) wird kein Acetylcholin freigesetzt. Ohne Acetylcholin kommt kein Impuls beim Muskel an.
Wie viel Acetylcholin jeweils für einen Impuls zur Verfügung steht, hängt davon ab, wie lange Calcium freigesetzt wird. Die Dauer wird von Kaliumkanälen bestimmt. Über den medikamentös verabreichten Kaliumkanalblocker 3,4-Diaminopyridin kann eine verlängerte Öffnungszeit der von Antikörpern ( Your Link ) verschonten, oder über das körpereigene Reparatursystem (s.u.) neu gebildeten Calciumkanäle, erzielt werden. Ergebnis: Mehr Acetylcholin, verbesserte Impulsübertragung, erhöhte Muskelleistung.
Vorsicht: Überdosierung von 3,4 Diaminopyridin kann zu einer gefährlichen Muskelschwäche führen, bis hin zu Atemnot und mehr.
Bei LEMS wird die Impulsübertragung auf der Seite des motorischen Nervs (= präsynaptisch) durch Antikörper , die sich gegen Calcium-Kanäle richten, verschlechtert. Da diese Kanäle (Poren) elektrisch aktiviert werden, nennt man diese "spannungsabhängige bzw. spannungsgesteuerte Calcium-Kanäle". Spannung wird in Volt gemessen, daher der englische Begriff "voltage gated calcium channels". Kurz: VGCC.
Es gibt verschiedene Typen von Calciumkanälen (und da unterscheidet der Wissenschaftler noch Untereinheiten). Ursächlich für die Muskelschwäche bei der autoimmunen Form von LEMS ist die Blockade der VGCC Typ P/Q.
Da Bewegungsimpulse Nerv-Muskel elektrisch funktionieren, kann im Elektromyographischen Labor der Grad der Funktionsfähigkeit der neuromuskulären Impulsübertragung (der neuromuskulären Transmission) gemessen werden (EMG). Mit Hilfe von Elektroden (Plättchen auf der Haut oder „genadelt") kann per elektrischer Reizung des Nervs in einer festgelegten Stärke und bestimmter zeitlicher Abfolge die Muskelantwort auf einen Reiz bewertet werden. Geübte Untersucher (Diagnostiker) können im Fall einer Blockade feststellen, an welcher Stelle der Endplatte des Nervs die Störung auftritt.
Warum sagt der Antikörper-Titer dem Arzt und mir nicht unbedingt etwas über die Schwere meiner Erkrankung?
Sie haben sich vielleicht auch schon einmal gefragt, wieso die Muskelschwäche nicht im selben Verhältnis zu- oder abnimmt mit der Anzahl der Antikörper, wie sie im chemischen Labor gemessen wird.
(1) Im chemischen Labor wird die Anzahl der im Blut zirkulierenden Antikörper zu einem bestimmten Zeitpunkt gemessen. Wieviele Antikörper ihr Ziel, die Calciumkanäle an der motorischen Endplatte, erreichen, ist damit nicht bestimmt.
(2) Dieselbe Anzahl der Antikörper erzeugt in verschiedenen Individuen nicht dieselben Symptome und keine vergleichbare Schwere der Erkrankung..
(3) Bei einzelnen Patienten korreliert der Anstieg oder die Verminderung der Zahl der Antikörper mit den individuellen Beschwerden.
(4) Möglicherweise gibt die Höhe des Titers zum Zeitpunkt des Ausbruchs von LEMS bestimmte Hinweise auf den Verlauf der Erkrankung, daran wird geforscht.
(5) Im Tierversuch (Mausmodell /Übertragung von menschl. LEMS-AK) ) wurden in dem berühmten Labor unter Leitung von Prof. Angela Vincent folgende, defektausgleichende körpereigene Mechanismen festgestellt:
"... a significant reduction in P/Q-type VGCCs was paralleled by an increase in L- and R-type VGCCs. These results...may represent a mechanism by which the pathogenic effects of LEMS IgG are reduced."
Quelle:
B Lang, A Pinto, F Giovanni, J Newsom-Davies, A Vincent:
Pathogenic autoantibodies in the lambert-eaton myasthenic syndrome.
In: 'Ann N Y Sci (2003) 998: 187-95.
increase - Zunahme; may - hier: möglicherweise (!); pathogenic - krankmachend
(6) "LEMS is an autoimmune disorder of peripheral cholinergic transmission in which autoantibodies to the presynaptic P/Q-type voltage-gated calcium channels (VGCC) decrease the release of acetylcholine at the neuromuscular junction resulting in muscle weakness. P/Q-type VGCC regulates most of the neurotransmitter release and L-type VGCC regulates the remainder."
Quelle:
Yukio Hiroi et al:
Exacerbation of Lambert-Eaton Myasthenic Synrome Caused by an L-type Ca2+ Channel Antagonist.
In: Japanese Heart Journal. Vol. 44 (2003), No. 1 pp. 139-144
(7) "As a compensatory mechanism, researchers in Oxford suggested a shift in the dependence of ACh release from the P/Q-type to other types of VGCC. We have also focused on G protein-coupled mAChRs and neurotrophins, which may affect both P/Q-type VGCC and clathrin-independent "kiss-and-run" synaptic vesicle recycling (fast-mode of endocytosis) via protein kinase C activation. We hypothesize that these signaling cascades help to compensate for the immune-mediated defects in calcium entry in LEMS, compensation that may frequently be restricted by the coincident anti-M1 mAChR antibodies in this disease."
Quelle:
M Takamori: Lambert-Eaton myasthenic syndrome:
Search for alternative autoimmune targets and
possible compensatory mechanisms based on
presynaptic calcium homeostasis.
In: J Immunol 2008 Sep 15;201-202:145-52.
"Wettlauf" zwischen Blockade und synaptscher Neusprossung
siehe auch:"Begriffe Remission und Reparatursystem"
Renommierte Forscher in Holland berichteten schon 1992 von einem vermutlichen körpereigenen Ausgleichsbemühen gegenüber der Schädigung durch Antikörper:
(8) "We performed a quantitative study on intercostal muscle biopsies of five patients. The...finding was an enlargement of the area of contact between nerve and muscle, which was interpreted as a compensatory phenomenon."
Quelle:
L K G M Hesselmans et al:
Secondary changes of the motor endplate in Lambert-Eaton myasthenic syndrome:
a quantitative study.
In: Acta Neuropathologica. (1992) 83: 202-206. Neu veröffentlicht 2004 im Springer Verlag.
intercostal: Musculi intercostales externi /Rippenhebermuskel, wichtig für die Atmung; biopsy - Biopsie: Lebend-Entnahme einer Gewebeprobe;
enlargement: Ausdehnung, Vergrößerung (der Fläche);
compensatory phenomenon: (körpereigenes) kompensatorisches Phänomen.
Die oben zitierten Arbeiten bieten eine sehr ausführliche Liste weiterführender Literatur zum Thema.
"Bei anhaltender schwerwiegender Schwäche trotz 3,4-Diaminopyridin (DAP) sollte eine Immuntherapie erwogen werden." Quelle: Jan Verschuuren: Neuromuscular Disorders 16 (2006)48-196.
(9) "More than 85% of patients have clinically significant benefit from 3,4-diaminopyridine (DAP). In over half of these, the improvement is marked. If severe weakness persists despite DAP, immunotherapy should be considered."
Quelle:
Sanders DB: Lambert-eaton myasthenic syndrome: diagnosis and treatment.
In: Ann N Y Acad Sci. 2003 Sep;998:500-8.
(10) "Weakness and autonomic dysfunction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) can be partially or fully controlled by 3,4-Diaminopyridine...Prednisolone (1.5 mg per kg of body weight administered on alternate days, maximum dosage is 100 mg) is indicated in those with paraneoplastic or nonparaneoplastic LEMS who fail to respond sufficiently to symptomatic treatment. The addition of azathioprine or cyclosporine [und inzwischen weiteren Substanzen] is indicated as corticosteroid sparing medications in nonparaneoplastic LEMS." ... Intravenous immunoglobulin or plasma exchange (PE) plasmapheresis) provides short-term improvement"
Quelle:
John Newsom-Davis, MD:
Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome.
In: Current Treatment Options in Neurology 2001, 3:127-131
(11) Die Autoren (siehe Quellennachweis unten) halten es für möglich, dass die
anti-VGCC-Antikörper vom Typ P/Q ein Marker für die Aktivität eines kleinzelligen
Lungentumors sein könnten. Der Fall:
Zur Zeit der Diagnose "Lambert-Eaton-Myasthenia-Syndrom" bei einem 75jährigen
Mann mit Muskelschwäche und Bewusstseinsstörung betrug der VGCC-Antibody titer 11.901 pmol/L.
Die erste Immunadsorption reduzierte den Titer auf die Hälfte, dieser stieg aber
innerhalb weniger Tage wieder an. Sechs Wiederholungen einer Immunadsorptionen
und die gleichzeitige Prednisontherapie senkten den Titer unter 390 pmol/L.
Prednison wurde weiterhin verabreicht.
Die Symptome des Patienten besserten sich in den nächsten Monaten.
Ein Jahr nach dem ersten Auftreten der Symptome wurde ein kleinzelliger Lungentumor diagnostiziert.
Zwei Monate zuvor war der anti-VGCC-Ak-Titer auf 1,262 pmol/L aangestiegen.
Er sank nach der Chemotherapie auf 286 pmol/L, war also niedriger als vorher je gemessen.
Quelle:
Ishikawa S, Takei Y, Tokunaga S, Motomura M, Nakao Y, Hanyu N.:
Response to immunoadsorption and steroid therapies
in a patient with carcinomatous Lambert-Eaton myasthenia syndrome
accompanied by disturbed consciousness.
In: Rinsho Shinkeigaku. 2000 May;40(5):459-63
(12) The distinct localization of individual subtypes of VDCC at motor nerve terminals during LEMS and theresulting temporal overlap of multiple Ca2C domains mayact as a means to maintain a short-term plasticity untilmore complex mechanisms can occur (Rosato-Siri et al.,2002) Thus, in LEMS, L-type channels may assume therole of lost P/Q-type channels in order to maintain a givenlevel of ACh.
Quelle:
Michael T. Flink and William D. Atchison:
Ca2+ Channels as Targets of Neurological Disease:
Lambert-Eaton Syndrome and Other Ca2+ Channelopathies.
Journal of Bioenergetics and Biomembranes, Vol. 35, No. 6, December 2003
Flink und Atchison befassen sich sehr ausführlich (22 Seiten) mit dem Thema "Ausgleichsbemühungen" des Organismus an der cholinergen Synapse nach Schädigung von Calcium-Kanälen vom Typ P/Q bei LEMS:
"The purpose...is to describe in detail the alteration of Ca 2+channel function......paticularly with respect to recent studies suggesting that adaptive changes occur in the process controlling acetylcholine (ACh) release from motor axon terminals."
(13) Vgl. auch:
Rosato-Siri, M. D., Piriz, J., Tropper, B. A., and Uchitel, O. D. (2002).Eur. J. Neurosci. 15, 1874-1880.
Rosato-Siri, M. D., and Uchitel, O. D. (1999). J. Physiol. (Lond.) 514,533-540.
Immunsuppression: Your Link
EVI (Your Link) empfiehlt:
Leb gesund, damit dein Körper die Kraft für Reparaturmaßnahmen und
"Umweglösungen" (adaptive Maßnahmen) hat.
Als Laiin schätze ich, dass Bewegung adaptive Möglichkeiten anregt.
Warum sollte der Körper "sich bemühen", wenn dafür kein Bedarf besteht, d.h. wenn
nicht im Rahmen des Möglichen Muskelarbeit geübt - zumindest versucht - wird?
Vermeide Neid, Missgunst und falsche Vergleiche mit Menschen, denen es
besser geht - oder vermeintlich besser geht - und die andere Wege als du
beschreiten:
Gefangen in Hass feuerst du nur deine körpereigenen Abwehrkräfte an:
Der Körper stellt sich auf höchstmögliche Abwehr ein und lässt dich nachts
nicht schlafen. Denn:
"Bereit sein zum Kampf ist alles - mit möglichst vielen Antikörpern"!!??
© Evi.Denz [at] gmx.net